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[原创]对我国L-苯丙氨酸产业化发展的一些看法
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首篇博文“我国L-苯丙氨酸产业化之路为何如此艰难曲折？”发表在中国科学网上已经整整一个月，想必国内阅读过此文的同行、朋友、业内人士应该了解了过去20多年我国“高科技”生物工程酶法生产L-苯丙氨酸产业化的命运为何由盛到衰，而今如此落寞，又重回零点。的确又是“尚在起步阶段”！真正资格的好项目得不到应有的支持，而某些握有话语权的“管科”人士及其追随者还要硬着头皮制造舆论假象：“直到海因酶法合成L-苯丙氨酸技术日趋成熟，我国L-苯丙氨酸和阿斯巴甜的生产局面才现出曙光。”这简直是欺世盗名，一派胡言！为掩盖你们空虚的心灵，“坟场吹口哨”——自己为自己壮胆！你们耗费了国家纳税人大量的钱财，制造出一大堆无用的“科技垃圾”，至今还在撒谎，真不知人间还有羞耻之心。不知道你们“日趋成熟”的L-苯丙氨酸技术在哪里？工业生产线建在何处？你们标榜的“在生产L-苯丙氨酸的同时回收副产物丙酮酸的工艺，更是国际首创”水平的丙酮酸生产方法生产线建在何方？
借着当下查处三鹿奶粉的“奶粉门”事件之风，是否也应该从上到下，从“管科”到“民科”，从中央到地方果断查处一下我国科技界近年来严重存在的“假冒伪劣”、“弄虚作假”、“移花接木”、“欺世盗名”的重大嫌疑项目，也该刮起一场“审计风暴”，兴问责之风，出版“白皮书”，作出历史性评价，还公众一个知情权！不如此，谈何“学术民主，思想开放，公平竞争，造福国民”！
时值当代，好在民意民情及第一线的科技工作者良知并未泯灭，体现出了真知灼见，客观公正地评价了肉桂酸酶（PAL）法生产L-苯丙氨酸的工艺技术：“在众多生物合成L-苯丙氨酸的途径中，苯丙氨酸解氨酶酶法合成L-苯丙氨酸的研究开发因其生产工艺简单、底物转化率高等特点，备受国内外的许多公司和研究单位重视”（崔健东，张亚楠，生物工程杂志，200828（6s）：301-305）。有鉴于此，特推出本博主第二篇博文“对我国L-苯丙氨酸产业化发展的一些看法”，以飨读者。
欢迎批评指正，真理越辩越明！
对我国L-苯丙氨酸产业化发展的一些看法
1、背景
L-苯丙氨酸（L-Phe）是人体八种必需氨基酸之一，广泛应用于医药、食品和轻化工行业，它是医药输液制品和食品添加剂阿斯巴甜（APM）健康糖的必需成分，也是抗癌药物、抗病毒新药的合成原料。这样国内外的市场需求量激增。据悉，2005年全球需求量为3万t，实际年产量1.4万t，其中美国公司6000～7000t，西欧（法、德、荷）4200t，日本约2600t。1998年以前，我国所需要的L-Phe全部依赖进口，仅以1995年L-Phe的工业级产品为例，到岸价为20万元/t，APM为45万元/t。我所于1991年成功开发了红酵母苯丙氨酸解氨酶（PAL）/肉桂酸技术途径生产L-苯丙氨酸，并于1998年与浙江企业合作，首次建成了一套100t/a L-Phe生产装置，使我国成为了继美、日、德、韩之后，又一个能够工业化生产这一重要氨基酸产品，并自主开发这一酶法生产L-Phe高新技术的国家。1998年以后，依托这一技术基础，相继又有江苏、山西等3家企业建厂，投入了L-Phe的工业试生产，到2005年，实际共计产出L-Phe约2000t，主要包括绍兴亚美生化公司约700t，江苏常滨化工公司1000t，山西晋城煤电化公司400t。
在全球范围，L-Phe主要应用于合成APM，年需求量约为18000t，平均销售年增长速度在10％～15％，并且近年增长速度加快，全球医药行业L-Phe消耗量达7000t/a，故L-Phe的市场空间很大。特别是近年苯丙氨酸及其结构类似物已经用于构建各种类型生理活性分子的基本砌块（essential building blocks）。例如，含有类似苯丙氨酸结构的药效学基团的蛋白酶抑制剂类已经用于艾滋病毒（HIV）和人巨细胞病毒感染的治疗。因此，苯丙氨酸及其结构类似物的研制与开发具有基础医药氨基酸产品的重要性。国内，经过近20多年的发展，L-Phe和APM产品已经进入国内外市场，表明我国已经基本掌握了L-Phe的生产技术，主要包括微生物发酵法和酶法生产技术，在基因工程领域的研发也取得一定的进展。但是距离L-Phe的产业化和APM作为国内食糖消费市场的新糖源推广应用仍还有不小差距，尚有若干需要解决的重大问题（http://www.sciencenet.cn/blog/user_content.aspx?id=35353 ）。否则要实现早在1985年国家层面就提出开辟新糖源的目标就难以兑现。
2、现状
在国际上对L-Phe需求旺盛的机遇下，我国的L-Phe和APM产业如何发展？目前又出现了一些不确定的因素，值得我国业内人士及政府行业主管部门认真思考。随着我国在L-Phe和APM的技术进展及国外市场的拓展，L-Phe的价格已从95年的20万元/t，下降到目前的7万元/t；在这种情况下，我国企业直接从国外进口L-Phe生产APM，现有APM产能估计已达到6000～7000t/a，产能超过1000t/a的已有5家企业，现行的APM的出口价已跌至15万元/t以下，市场价格的变化给我国的L-Phe的产业化及国内新糖源APM市场的启动带来了负面影响。
近年，国内首次投产生产L-Phe的本工艺面临酶法生产主要原料肉桂酸的涨价（如醋酐、苯甲醛等）成本上升；加之继续改进生产工艺要由民营小企业来完成（年产百吨级）也是不现实的，国外的L-Phe的生产规模远远超过国内，以发酵法为例，发酵罐容量均在
例如，本工艺技术体系自98年实施以来，3家企业已经累计产出L-Phe2000t；曾有过连续10余批产酸率在3.5％以上的高产记录，效益颇佳；主要底物原料肉桂酸的生产，除了传统的苯甲醛/醋酐生产工艺外，还研发成功了由氯碱工业产生的副产物四氯化碳和苯乙烯生产肉桂酸的新工艺，目前已形成1000t/a的产能；因此作为国内苯或甲苯为起始原料的成熟工艺，规模化工业生产肉桂酸是可行的，可以满足本工艺千吨级规模生产L-Phe的底物原料需求，起动国内APM和替代医药进口（约300～400t/a）用的L-Phe是完全可行的。
本工业生产L-Phe的3家企业管理者认为，在菌种生产性能稳定时，L-Phe的生产操作容易，产品质量高，杂酸含量低，废水量少，在我国各地均具有工业生产开发价值。
近年来，国内企业（主要是民营企业）又将注意力转向微生物发酵法生产L-Phe的工业开发，已经取得一定的进展，有可能成为我国L-Phe生产的又一条途径。但是，应注意到：微生物利用葡萄糖发酵生产L-Phe的优点是可利用廉价的原料，缺点是由于微生物本身的代谢途径较复杂，菌株的产酸率一般较低，废水量大，对基质的利用率较低，产品的提取分离精制成本高，发酵产物浓度低，生产周期长，能耗高，工艺操作管理要求严格。加之，基因工程菌的发酵法生产，由于重组菌所携带的目标基因的质粒稳定性通常较差，发酵产率波动较大。因此，总体而言生产成本较高，对L-Phe的国内外市场竞争态势形成有一定影响。河南平顶山某工厂采用了基因工程菌的发酵法生产L-Phe，因为发酵法产率低和不稳定而未能正常生产；日本味之素也采用发酵法生产，尽管规模大，但是由于生产成本较高，而采用了稳定产量，不扩产的策略。所以，国内的L-Phe基因工程菌的发酵法生产仍还有一段相应的研发过程，切不可采取单一的项目选择或一哄而起。事实上，经过近两三年的实际工业试生产运作，已经暴露出前述提及的问题。据国内生产APM专业的厂家反馈信息表明，国产的糖质原料发酵法生产的L-Phe质量差，杂酸含量高，杂酸杂蛋白等甚至带到终产品APM中，因此国产化的L-Phe发酵法生产前景仍不明朗。
3、建议
从过去10年L-Phe进展来看，目前国内应该选择肉桂酸/红酵母酶（PAL）法生产L-Phe的工艺路线。以中国科学院为技术依托，组织相关企业参与本项目的1000t/a L-Phe的工业开发，因为它们已经拥有了本项目的相应的研发工作经验及技术基础，有一只较成熟的技工队伍及相应支撑条件。L-Phe的生产还是应该立足国内自主开发，理顺和调整好销售价格体系，有利于我国新糖源APM国内外市场的拓展。财政部宣布的我国将对生物能源与生物化工产业实施财税扶持政策的举措（已经由国务院批准由财政部、国家发改委、农业部、国家税务总局、国家林业局联合印发了《关于发展生物能源和生物化工财税扶持政策的实施意见》），为本项目的实施提供了政策保证。既然已经实行对燃料乙醇的价格贴补，那为什么在L-Phe的工业开发生产阶段不可实行这种优惠扶持政策呢？
3.1 研发重点内容——菌种选育
利用传统与分子生物技术相结合的方法，选出供工业生产用的优良红酵母菌种，在整细胞的生物反应器中，产酸率可稳定在3.5％（w/v）
3.2 新一代生物催化剂的研制开发，进一步改进生物催化剂的生产性能和使用
固定化红酵母细胞体系与现有的游离细胞酶法转化体系的比较，可将现有的L-Phe产出率提高，这是后固定化时代的前沿生物技术，值得立项研发。
3.3 优化工程装备的组合设计
借助先进的组合设计理念，参照过去10年来，以本工艺生产L-Phe的百吨级试产积累的经验，结合我国现有的生物化工装备水平，提出1000t/a L-Phe产能的生物反应器及相关上、中、下游的优化工业设计，经专家论证评估后，分步予以实施。例如，特别是膜技术的应用，可大大提高本生物化工项目产物回收的生产效率，产品具有竞争力。
3.4 清洁工艺的建立及对环境友好综合利用项目的开发
4、前景
根据我国国情，我国的L-Phe产业的发展也应遵照科学发展观的指导思想，发展循环经济，体现可持续发展。可以相信，当我国的L-Phe产业达到10000t/a级水平之时，也即是APM替代200万吨/a食糖之时。显然开辟我国新糖源的战略目标的开发前景是光明的，完全符合我国人多地少，食糖资源走非农途径，经由先进工业生物技术的L-Phe到APM之路是完全可行的，因为美国食糖消费市场已经实现了这一目标，我国为什么不可以借鉴呢？
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