基因工程和合成生物学的胜利?

目前第一代转基因农作物大豆和玉米，第二代富含胡萝卜素的金大米的出现，和人类的基因图谱，大豆、玉米和水稻等农作物的基因图谱相继被发现。以移植基因为目的的基因工程，和甚至重新设计新基因的合成生物学成为当今生物技术、生物工程的焦点。前不久，普林斯顿生物系的S教授来访，闲谈中他提到，现在普大连一年级刚入学的新生，也一心向往着要做合成生物学方面的工程。因为媒体就合成生物学制造了一个预言：他们将人工合成DNA技术的速度和价格发展趋势，与50年以来计算机CPU制造技术的速度和价格作了一个类比。计算机技术以摩尔定律为代表的性能不断提高、价格不断下降，催生出硅谷这样推动全球产业发展的高新产业，并以信息技术深刻的影响和改变了人类社会的发展。他们认为，未来50年，合成生物学会像计算机和信息技术一样，催生出象硅谷那样的生物高新产业，再一次的影响和改变了人类社会的发展。

这个玫瑰色的蓝图固然美好，但是我们必须认清在美好蓝图的背后，什么才是真正困难的问题。真正困难的并不是人工合成DNA技术的速度和价格，即使其真的使另一个摩尔定律应验的话。因为我们知道，生物DNA中的碱基对的确是一个庞大的数字：病毒大约在一万个碱基对这个数量级，细菌一百万个碱基对这个数量级，而人类大约有30亿碱基对。但是，能廉价快速的合成这些碱基对，并不意味着我们就能轻而易举的设计出新的生物性状与功能。这就好像，即我们能快速的在纸上写下大量的0、1串，并不代表着就能设计出强大功能的计算机软件。真正决定生物性状与功能的，是基因的组合与表达模式（gene expression pattern）。而目前就简单生物（如果蝇）对基因表达模式的研究表明，控制基因表达模式在于一个由DNA中非蛋白质编码的部分与细胞中控制蛋白（术语：转录因子，transcription factors）共同作用的结果，称为顺式调控网络（cis-Regulatory Network），如Fig. 1所示。

 

Fig. 1 an example of cis-Regulatory Network

比如说手一开始只是圆乎乎的一团，人如何能长出五根指头呢？位于指缝的细胞接收到相邻细胞的信号，这些信号经过细胞中若干次转导，将产生某种转录因子（transcription factors）（图中的蓝色小球）。这些控制蛋白质会依照某种碱基对序列，找到DNA链上的某个部分并绑定（此处即称为cis）。绑定后，cis部分相邻的基因被转录并复制出相应的蛋白质等一系列的变化，启动细胞死亡程序(apotosis)。这样指缝处的细胞死亡，其余细胞正常生长，最后就长出了五根指头。

说到这里，肯定有人要问，这样说来岂不是仍然是DNA决定了生物的性状、功能，只不过是非蛋白质编码的部分在起作用罢了。但是顺式调控网络（cis-Regulatory Network）对生物的性状、功能的决定作用，并不像一座大楼的施工蓝图一样，墙、窗户和天花板的有无和位置都标注得清清楚楚，一切按部就班的照蓝图的模样建造就行了。如果让生物体来修建一座大楼，她的蓝图里并没有窗户的信息，在修好墙以后，需要让墙和天花板对话，才能决定窗户的有无和位置。再比如，我们修建一架波音客机，我们需要从每一个零部件做起，然后由底向上组装，从一开始就需要大量的信息。而如果让生物体来建造的话，她会使用全然不同的方式：不象在制造，更像在设计。先粗粗勾勒出客机机身的流线型轮廓，分出机头、机舱和机尾，然后在机头安装驾驶舱、在机舱安装座位，和在机尾安装方向舵等等。回到生物界的例子，一条色彩艳丽的毛毛虫，其斑状的条文是如何形成的呢？

Fig. 2 Tiger Moth caterpillar

在蝴蝶产下的卵中，已经在卵的一侧布置了相应的mRNA。当卵开始生长以后，mRNA相应的蛋白质Bicoid 产生并自有扩散(free diffusion)，在胚体中形成一条斜线(术语：梯度，gradient)。

Fig. 3 Gradient of protein concentration

然后基因和蛋白质进一步相互作用，使蛋白质浓度按空间位置形成斑状分布，成为生物身体结构节状分布的先声。

Fig. 5 Strip pattern of protein concentration before section formation

因此，生物性状的控制，与飞机制造恰恰相反，一开始只需要简单的信息输入，然后分节分布，逐步加入更多的信息，制造的结构与设计蓝图相互作用，决定下一步的制造细节，而最终的生物性状，其复杂程度完全可以和最现代的波音客机相媲美。

所以，要准确地通过基因来控制生物的性状，就需要了解细胞内基因和相应蛋白质是如何交流和相互影响的；进而了解细胞之间基因和相应蛋白质是如何交流和相互影响的。而正是这些细胞内外相互交流和影响，才真正决定了我们身体中组织的结构，各器官的结构，乃至我们整个身体的功能。如果仍然以计算机作比喻，人类的基因图谱的出现，只不过是辨认出了集成电路中的电阻、电容等等。我们现在对在基因控制网络中类似加法器、乘法器的单元结构都还了解的不是很清楚，更谈不上整个操作系统的体系与结构。现在的基因工程，其困难程度，不亚于通过改变Windows操作系统上万个二进制可执行DLL文件中的数个，进而来改变或增加Windows的新功能。目前合成生物学研究的一个重点，就是通过各种数学工具来预测基因表达模式的动力变化，比如采用图论、布尔网络、常微分方程和随机动力过程等等。先通过数学模型计算顺式调控网络（cis-Regulatory Network）会如何影响生物性状，然后再做实验来验证。这将是未来基因工程的一个方向。

最近的《自然》杂志正好有一文，是这方面很好的一篇综述文章：

"Life, logic and information", Nature 454, 424-426 (24 July 2008) | doi:10.1038/454424a; Published online 23 July 2008

http://www.nature.com/nature/journal/v454/n7203/full/454424a.html

  (待续)


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