努力开发植物甾醇资源，稳健发展我国甾体药业

 

                          杨顺楷，四川 成都

 

   积极努力开发甾醇资源，利用新的甾体资源替代薯蓣皂素作为半合成原料生产皮质激素和其它甾体药物已经迫在眉捷，近来薯蓣皂素国内售价又上涨到42万元/t。这很不利于我国甾体药业的均衡稳健发展。

 

自从1965年日本有马启等开创了代谢抑制剂法微生物降解胆固醇侧链高产率积累雄甾-1,4-烯-3,17-二酮（ADD）以来，全球范围内持续不断地开展了甾醇断侧链的研究与开发工作，取得了很大的进展。按传统微生物诱变育种方法，选育生物降解酶缺陷变异菌株，有的变异株分枝杆菌可降解谷甾醇为ADD和/或雄甾-4-烯-3,17-二酮（AD），有的变异株缺少D1-脱氢酶，可降解谷甾醇成为9a-OH-AD，这是生产含卤皮质激素很有用的合成中间体。特别是经由微生物生物技术工业化生产ADD，AD，9a-OH-AD等，为甾体药物半合成原料多元化提供了一个良好的技术平台，国外相关甾体药业公司已经从中受益，已经达到技术可行经济合理的程度，其份额已有千t/a级水平，主要有德国，美国等的制药公司。

 

关于甾醇资源，我国可行的主要有从工业植物油厂精炼豆油的真空脱嗅残渣分离制取豆甾醇、b-谷甾醇及菜油甾醇，三者比例为20∶50∶25；前者分离得到的豆甾醇可单独用化学法断侧链制激素产品；其次就是杉木造纸厂的妥尔油中分离提取谷甾醇也可用于生物发酵的原料。其它如米糠油甘蔗皮中也有含量颇丰的谷甾醇资源可以开发，技术经济学的要害是加工提取成本问题。这种分离技术应当引起国内軽化工行业科技专家的重视，协同攻关，完成植物甾醇的提取，不必要从国外进口。

 

由于国外微生物发酵技术日益成熟，已在工业规模上开发生产ADD，AD，以及9a-OH-AD等，对这类以17-酮甾体化合物为原料进行结构修饰和甾体药物的合成研究，且国内也正在研发过程中取得了相当进展，形成了研发热点。但是以17-酮甾体化合物为原料，合成肾上腺皮质激素甾体药物却有相当难度，集中体现在反应的立体选择性和区域选择性。经由这类17-酮甾体生产性激素、避孕药、蛋白同化激素、抗癌甾体治疗剂确有其优势。令人可喜的是近年国内有志的青年企业家，已经在植物甾醇的工业生物技术开发取得成功，实现了在50立方米发酵罐发酵断植物甾醇侧链，生产AD→11aAD→乙酸可的松的创新工艺路线，2008年产出产品110t，销售收入过2亿元的业绩；相当于替代薯蓣皂素300t。

 

鉴于国内现状，应避免以薯蓣皂素路线生产17-酮甾体（如AD）的传统生产方式，转向以甾醇发酵断侧链积累的相应甾体中间体路线代替性激素避孕药的生产工艺路线。在甾醇资源（特别是植物甾醇）集中可行的地方，发展工业规模发酵生产AD，ADD，特别是经由AD路线生产皮质甾体激素，应由国内有资质的企业承担，先示范，再逐步推广，实现利用甾醇资源替代薯蓣皂素生产皮质甾体激素药物的平稳过渡。看来，我国的甾体药业也将步入半合成原料多元化的时代。