3.2深化科技创新问题

    在工业微生物和生物技术领域，这是一个须得持之以恒不断积累不断进取的问题，否则如“逆水行舟”，不进则退。近年形形色色“舶来品”的L-苯丙氨酸菌种及生产技术少有“修成正果”就是明证。糖质原料直接发酵，采用的基因工程重组菌，现行国内采用的分子细胞育种策略主要依靠染色体外的质粒携带编码途径限速酶的基因转化微生物宿主菌。但位于一个多拷贝质粒上的基因有可能导致酶表达水平超过改善一个限速酶特征性需求。存在的这种重组菌代谢负荷常常反映在细胞生长率减慢，合成产物的产率和转化率降低；同时在工业化装置的生产过程中，质粒的稳定性也值得引起特别关注。因此，由此处的莽草酸途径之共同途径上限速酶引起的的葡萄糖到3种芳香氨基酸终产物碳代谢流相应的阻遏作用，可尝试采用改购微生物染色体的策略进行修正，促使碳流顺利通过该芳香族共同途径，从而促进生物催化葡萄糖顺畅地按所设计的代谢途径转化为所需的芳香族氨基酸。

3.3肉桂酸酶（PAL）法生产苯丙氨酸工艺的再评论

笔者实验室过去20多年来在国内与企业合作，首次研发100t/a级工业规模苯丙氨酸成功投产的事实，已经对国内苯丙氨酸和阿斯巴甜新兴产业发展带来积极正面影响。虽然近年该百吨级工业试产规模的3家企业已经在国内外苯丙氨酸中国市场竞争中停产，但是作为我国拥有13亿人口的大国而言，“非粮途径”性质的酶法生产苯丙氨酸仍然有值得继续深入研究与开发的必要，因为它在为我国开辟新糖源阿斯巴甜提供高质原料和医药用苯丙氨酸具有重要性，体现了从国情出发，“不与粮争田，不与人争粮”的生物产业战略开发意义。

肉桂酸酶法生产苯丙氨酸的生物化工项目是国内率先投产的工艺路线，它具有生产路线较短，不需辅助因子，工艺易操作，废液量少，产品质量高，杂酸含量低，产物回收率高（≥90%）的优点。这对于我国这样一个幅员辽阔的大国来说，因地制宜，充分利用化工资源，不断提高技术含量及产品档次，实现化工产品节能降耗的绿色生产过程具有重要示范作用。

 

 

 

图2肉桂酸酶法生产苯丙氨酸反应式

肉桂酸酶法生产苯丙氨酸成本构成中主要取决于肉桂酸成本，但已经有人从技术经济可行性以及市场潜力上对生物化工产业链按四氯化碳→肉桂酸→苯丙氨酸→阿斯巴甜的开发予以科学论证（肉桂酸产品链消化四氯化碳的前景展望,化工生产与技术,2004,11(5):27- 28）。即使以传统的柏琴法生产肉桂酸，即苯甲醛→肉桂酸→苯丙氨酸→阿斯巴甜的开发链来说，对于四川省这样的缺糖大省（30万吨/a）也是很有吸引力的；仅以医药级国内市场500t/a苯丙氨酸需求而言，现行的百吨级肉桂酸酶法整细胞工艺生产苯丙氨酸就足以达到“技术可行，经济合理”的水平。在美国，该酶法工艺已经成为较成熟的生产工艺。

至于生物催化剂菌种改造的基础工作，即红酵母PAL的菌种改良及分子细胞分子进化育种工作，本所的生物催化及分子进化实验室团队已有足够的现代研发手段可胜任。加上过去40年来本实验室在工业生物催化及酶法合成方面的技术储备，足以对苯丙氨酸/阿斯巴甜产业发展作出实质性的贡献。当下国内这种苯丙氨酸两条工业生产线的成功运作，及较长时期的比较选择，是一件很有意义的行业发展大事。只有经过工业生产较长期的知识积累和管理经验的总结提高，才能够真正有效地使我国生物化工行业成熟起来，稳健地迈入知识经济时代。

 

4.建议性结论

⑴以技术可行经济合理的评估标准，认证并总结我国过去20年来在苯丙氨酸产业发展历程上已取得成功的2条工艺技术路线，即糖质原料直接发酵法在千吨级工业规模上基因工程重组菌株ES-4573-2生产苯丙氨酸和肉桂酸酶法，即利用自主分离选育的红酵母CIBAS A1401菌株（现已定名为粘红酵母，Rhodotorula glutanins）在3家企业的百吨级工业规模生产苯丙氨酸存在的客观事实案例，有必要从国家层面进一步深入为2条工艺技术路线的科技创新提供先进的科技支撑，以保持在经济全球化知识经济时代继续领先的势头。

⑵强化产学研的紧密合作型，加快实验室成果向工业企业转化的进程，例如上述2条生产苯丙氨酸的科技支撑均集结了全国该行业领域的资深专家为其提供实质性有效的智力支持，历经近30年完成我国苯丙氨酸/阿斯巴甜产业发展过程。历史的经験值得注意。

⑶各级政府高管层面相关产品政策和税收政策的适时调整，特别对于苯丙氨酸/阿斯巴甜这样的工业生物技术产品，更应有政府层面相关的配套政策支持，从全局调整产品结构，有利于苯丙氨酸产业发展，有利于新糖源二肽甜味剂阿斯巴甜的稳健开辟和产业发展。例如，对于那些高耗能高耗水资源的我国若干个“世界第一”的低值高耗粮发酵产品，就应该果断进行产品的结构调整，适时“关停并转”，麦丹公司就是因味精生产陷入绝境而转产苯丙氨酸而重获生机。

⑷加强工业微生物学及生物技术的基础研究，特别是工业菌种高效筛选及选择过程涉及生理遗传学问题的基础方法学研究，将传统育种技术和分子细胞生物学方法合理结合应用，以提高工业微生物菌种选育技术水平。此外，还要开展计算生物学方法对工业生产水平上积累的海量数据资料处理的研究，其结果用于指导工业生物技术项目的优化工程设计。

 

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