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谈谈生物物理（8）--- 细胞世界里的盘古开天辟地
精选
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Source: http://www.molbio.wisc.edu/white/CECDBio.html
在我们上古的神话传说中，对宇宙的起源有一个颇有英雄主义的故事。三国吴人徐整《三五历记》曰：“天地混沌如鸡子，盘古生其中。万八千岁，天地开辟，阳清为天，阴浊为地。盘古在其中，一日九变，神于天，圣于地。天日高一丈，地日厚一丈，盘古日长一丈。如此万八千岁，天数极高，地数极深，盘古极长。”意即宇宙开初是混沌一片，没有空隙，盘古日增一丈，兢兢业业的工作，终于开辟出一片广阔的新天新地。我们的祖先在宇宙的起源这个问题上颇有见地，因为这个故事的背后有一个非常深刻的道理。
Source: http://www.molbio.wisc.edu/white/CECDBio.html
在我们上古的神话传说中，对宇宙的起源有一个颇有英雄主义的故事。三国吴人徐整《三五历记》曰：“天地混沌如鸡子，盘古生其中。万八千岁，天地开辟，阳清为天，阴浊为地。盘古在其中，一日九变，神于天，圣于地。天日高一丈，地日厚一丈，盘古日长一丈。如此万八千岁，天数极高，地数极深，盘古极长。”意即宇宙开初是混沌一片，没有空隙，盘古日增一丈，兢兢业业的工作，终于开辟出一片广阔的新天新地。我们的祖先在宇宙的起源这个问题上颇有见地，因为这个故事的背后有一个非常深刻的道理。
一沙一世界
如果宇宙处处对称的话，世界是死寂无声的，只有当对称性被打破以后，这个宇宙才有了组织和秩序，从简单到复杂，从基本粒子到能够思考的人类，这样复杂性的继承、发展和演化从而成为可能。而任何多细胞生物体的发育，从某种程度上再现（replay）了这样一个过程。一个原本大致均匀分布的受精卵，会在第一次分裂之前产生细胞极化，从而打破原有细胞的对称，为以后各种不同功能的组织、器官的发育作了铺垫。以后形成的干细胞，也存在着这样的非对称分裂（asymmetric division），这是整个人体形成有着复杂功能的精密结构的基石。
“一花一天堂，一沙一世界”，这不仅仅是诗人浪漫的咏唱，这其中蕴含着真正的哲理。生命发育和宇宙演化的相似性，窃以为这并不是巧合。恰恰说明这个看是纷繁复杂的大千世界的背后，在模式产生和组织进化上有着相同的道理。细胞是如何消耗能量而形成负熵，抵御无所不在的热力学第二定律，从而打破对称而形成有序结构？这个问题的回答，从某种意义上也为宇宙的有序结构的自形成和自组织的解释提供了强烈的暗示。
C. elegans细胞的极化过程
C. elegans 细胞在细胞膜的内侧有一层致密的富有弹性的组织，称为cell membrane cortex。其由错综复杂排列的Actin和众多在上面行走的molecular motors组成。 而细胞内部有无数的microtubules，向撑起帐篷的众多的支杆。然后，这些microtubules都不是静态的，而会不断的随着细胞内化学成分的改变而生长或分解，就好像看是静止的一杯水却有无数的分子在产生碰撞。这样的类似随即热运动的过程在生物现象中比比皆是。这也是为什么统计物理的方法是目前生物物理最重要的研究方法的原因之一。（可以参见 Random walk in biology, Howard C. Berg）。尽管细胞中的microtubules和行走其上的molecular motors都在做随机运动，如果我们这是对molecular motors的蛋白和基因Par6做荧光标记的话，会发现这些molecular motors在细胞中的分布式大致均匀的，而Par6也是均匀分布在细胞膜上的。
Fig. 1 cell membrane cortex layer and Par2 grows as Par6 shrinks
source:http://raven.zoology.washington.edu/celldynamics/research/worms/images/working_hypothesis.jpg
随后，细胞的posterior一侧开始产生基因Par2，因为Par2和Par6相互抑制，彼此都会因为protein domain binding而是对方更易于从cortex上脱落。同时，Cortex的anterior一侧会因为molecular motors消耗ATP能量产生收缩，引起Cortex向anterior方向流动（可以想象成很粘稠的胶体），自然会带动细胞内的液体产生流动。液体流动会带动更多的molecular motors流向anterior方向，导致细胞的极化加速，基因Par2扩张，基因Par6收缩。最后分裂前，细胞两侧的基因和细胞器的分布已经彻底打破了对称，从而为细胞分化和器官形成做好了准备。更多的细节请看题头的Flash 动画，那最为清楚不过了。
解释细胞的极化的两组数学方程
要解释为什么细胞会分为两段，而不是三段或者更多？要了解液体流动与membrane cortex上molecular motors的相互促进作用是如何形成的？光靠语言来描述是不够的，我们需要使用更为定量的方法来解释细胞的极化过程。都说一个数学方程可以吓走一半的读者，但是要解释细胞的极化，再没有比数学更为简洁明了的方法了。
第一组方程是描述Par2和Par6相互抑制的非线性动力过程。假设A2（x,t）代表Par2在细胞内的时空分布，A6（x,t）代表Par6在细胞内的时空分布，我们可以写出两者作用的常微分方程（更多相关细节详见Ref 1）：
这是生物化学中最常用的蛋白质动力作用方程，我就不一一解释其每一项的含义了。因为最终的解释在于这个动力方程组的动力特性上。如果我们解出方程的稳态值，并在稳态值的附近做一个微扰展开作稳定性分析，Par2和Par6的第一阶稳态分布恰好是一个Sin(x)函数，这说明为什么么细胞会分为两段而不是更多。
Fig.2 第一阶稳态
如果对原核生物的分子震荡集制作类似的分析，其蛋白酶 MinC, MinD和MinE 也构成一个可以产生震荡的非线性系统。MinC, MinD和MinE 的第一阶稳态分布也是一个Sin(x)函数，故通常细菌都分裂成两段。但这个系统的第二阶稳态分布可以是波峰-波谷-波峰-，这样的取值会使细菌分为三段。有趣的是，生物学家根据这样的结论对E. Coli基因变异，从而改变MinC, MinD和MinE动力作用的强弱，最终真的制造出了三段分裂的细菌。
Fig.2 第二阶稳态
Fig.2 第一阶稳态
Fig.2 第二阶稳态
而另一组描述液体流动与membrane cortex上molecular motors的相互促进作用的方程是：假设v（x,t）代表液体流动在细胞内的时空分布，
代表molecular motors在细胞内浓度的时空分布（更多相关细节详见Ref 2）：，
代表molecular motors在细胞内浓度的时空分布（更多相关细节详见Ref 2）：，
熟悉非线性动力学的人能一下辨认出这是1952年图灵最早提出的反应-扩散方程(reaction–diffusion equations)的推广。那么，你就不会惊奇在一定参数条件下，这样的方程会随时间演进打破对称，形成模式。
为什么反应-扩散方程会形成模式？
之所以写出数学方程的原因之一，就在于作为生物物理的研究者的我常常发现，生命现象不仅仅是由基因所决定的。往往是由物理和化学过程为基因所设定的边界条件，辅助甚至有时是决定基因对生命功能发挥作用的。最明显的一个例子，就是即使是完全相同基因的细菌在相同的环境条件下，会发展出两种完全不同的基因表达模式来（Ref. 3）。在这里，生命现象中的随机物理过程，发挥着极为重要的作用。
虽然细胞生物学的一些现象，已经可以通过数学模型来加以定量的描述。但是，为什么反应-扩散方程会随时间演进打破对称，产生负熵从而形成模式？这个数学方程背后的哲学意味是什么？是否宇宙秩序的产生与演进又存在着相类似的原理？这些巨谜的揭破，期待着人们打破传统的物理、化学和生物的人为设定的主观界限，还原出自然律原本简单而统一的美丽。
Reference:
[1] A Gamba, I Kolokolov, V Lebedev and G Ortenzi, Universal features of cell polarization processes, J. Stat. Mech. (2009) P02019, doi:10.1088/1742-5468/2009/02/P02019
[2] Hydrodynamic Theory for Multi-Component Active Polar Gels， J.-F. Joanny, F. Jülicher, K. Kruse and J. Prost， New J. Phys. 9, 422 (2007)
[3] Long Cai, Nir Friedman and X. Sunney Xie, Stochastic protein expression in individual cells at the single molecule level, Nature 440, 358-362 (16 March 2006) | doi:10.1038/nature04599
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https://blog.sciencenet.cn/blog-3468-219198.html
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