2017年3月10日，国际权威学术期刊《科学》以封面的形式同时刊发了中国科学家的4篇研究长文，这对于中国科学界来说还是头一次。
这4篇长文分别由天津大学、清华大学和深圳华大基因研究院完成，介绍了真核生物基因组设计与化学合成方面的系列重大突破——科学家们利用化学物质合成了4条人工设计的酿酒酵母染色体。
这是继合成原核生物染色体之后的又一里程碑式突破，标志着人类向“再造生命”迈进一大步。而我国也成为继美国之后，第二个具备真核基因组设计与构建能力的国家。
Sc2.0计划
就如同科学实验中经常使用的果蝇和斑马鱼一样，酿酒酵母就好比是生物学研究中的“模式真核单细胞生物”。
酿酒酵母是第一个被全基因组测序的真核生物，大尺度的设计和重建酵母基因组是对目前酵母领域知识贮备的真实性、完整性和准确性的一个直接考验。化学合成酵母一方面可以帮助人类更深刻地理解一些基础生物学问题；另一方面也可以通过基因组重排系统，促进酵母快速进化，从而得到在医药、能源、环境、农业、工业等领域有重要应用潜力的菌株。
为完成设计和化学再造完整的酿酒酵母基因组，国际科学界发起了酿酒酵母基因组合成计划，即Sc2.0计划。该项目由美国国家科学院院士杰夫·伯克发起，美国、中国、英国、法国、澳大利亚、新加坡等多国研究机构共同参与并分工协作，试图重新设计并合成酿酒酵母的全部16条染色体。
2014年，Sc2.0计划曾创建了一个单一的人工酵母染色体。而在此次的国际合作中，来自国内外的科学家们共完成了5条染色体的化学合成，其中仅中国科学家就完成了4条，占完成数量的66.7%，从而将Sc2.0计划向前推进了一大步。
在此次合成的4条人工设计的酿酒酵母染色体中，天津大学化工学院教授元英进带领天津大学团队完成了5号、10号染色体的化学合成，并开发了高效的染色体缺陷靶点定位技术和染色体点突变修复技术；戴俊彪研究员带领清华大学团队完成了12号染色体的全合成；深圳华大基因研究院联合英国爱丁堡大学团队，完成了2号染色体的合成及深度基因型—表型关联分析。
不断创新
在此次合成酿酒酵母染色体的工作中，来自天津大学、清华大学和华大基因的科学家们通力合作，协同攻关，突破了生物合成方面的多项关键核心技术。
在合成酿酒酵母10号染色体的过程中，研究团队创建了基因组缺陷靶点快速定位与精确修复方法，解决了全化学合成基因组导致细胞失活的难题，最终得到的全合成酵母染色体具备完整的生命活性，能够成功调控酵母的生长，并具备各种环境响应能力。
更为可喜的是，这一方法在化学合成基因组研究中具有普适性，并且作为一种新颖的表型和基因组关联性分析策略，有望显著提升人类对基因组结构和功能的认知。
在5号染色体的合成工作中，研究团队建立了基于多靶点片段共转化的基因组精确修复技术和DNA大片段重复修复技术，解决了超长人工DNA片段的精准合成难题；团队首次实现了真核人工基因组化学合成序列与设计序列的完全匹配，系统性地支撑与评价了当前真核生物的设计原则，该技术为研究人工设计基因组的重新设计、功能验证与技术改进奠定了基础。
同时，团队还利用化学合成的酵母5号染色体定制化建立了一组环形染色体模型，通过人工基因组中设计的特异性水印标签，实现对细胞分裂过程中染色体变化的追踪和分析，为研究当前无法治疗的环形染色体疾病、癌症和衰老等的发生机理和潜在治疗手段提供了研究模型。
清华大学戴俊彪团队在本次工作中负责设计合成12号染色体。在研究中，团队开发了长染色体分级组装策略，即首先通过大片段合成序列，在6个菌株中分别完成对染色体不同区域内源DNA的逐步替换；然后利用酵母减数分裂过程中同源重组的特性，将多个菌株中的合成序列进行合并，获得完整的合成型染色体。
同时，戴俊彪团队还对12号染色体上存在的高度重复的核糖体RNA编码基因簇进行了删除及工程化改造，并利用修改后的重复单元在基因组多个位点重建了核糖体RNA编码基因簇。这项工作奠定了未来对其他超大、结构超复杂的基因组进行设计与编写的基础，同时也证明了酵母基因组中rDNA（核糖体DNA）区域及其他序列均具有惊人的灵活度与可塑性。
深圳华大基因研究院与英国爱丁堡大学共同完成了2号染色体的设计与全合成，合成酵母菌株展现出与野生型高度相似的生命活性。科研人员使用“贯穿组学”方法，从表型、基因组、转录组、蛋白质组和代谢组五个层次系统地进行基因型—表现型的深度关联分析，证明了人工设计合成的酿酒酵母基因组可增加、可删减的高度灵活性。
据悉，上述团队目前正在此前所取得成果的基础上乘胜追击，期望在不久的将来给人们带来更多惊喜。■