2015年3月5日，中国的万里长城登上了《细胞—干细胞》杂志的封面。
在封面图中，长城描画的是m6A在mRNA序列上的形成过程。它所展示的这一成果正是来自由中国科学院动物研究所牵头的细胞编程与重编程的机制研究。
在“十二五”期间，中国科学院院士周琪研究员带领中科院动物所干细胞研究团队，对细胞编程与重编程研究进行了整体布局，从基础理论、核心技术、转化应用几个层面开展研究，并取得了重大成果。
基础理论
真核生物的RNA分子除了由碱基对组成之外，还存在其他“修饰”基团。
目前，RNA分子上已发现了100多种类型的修饰，其中腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰（N6-methyladenosine，m6A）是高等生物mRNA中含量最为丰富且在进化上保守的修饰之一，与恶性肿瘤、白血病、肥胖等疾病紧密关联，为当前生命科学研究的新兴热点。然而目前的研究对其分布特征、形成机制和功能的了解甚少。
中科院动物所与中科院另外两个研究团队合作，揭示了microRNA通过序列互补调控mRNA甲基化修饰形成这一全新的作用机制，以及m6A修饰在促进体细胞重编程为多能性干细胞中的重要作用，在解析m6A修饰形成的位点选择机制、拓展microRNA的新功能和发现新的细胞重编程调控因素方面，均取得了开创性的重要突破。
研究成果于2015年以封面文章发表于《细胞—干细胞》。
核心技术
单倍体细胞及其发育而成的个体，是研究隐性遗传基因的理想模型。
针对单倍体胚胎干细胞进行基因操作可以将基因修饰直接遗传给后代，从而避免了其他转基因方法种系嵌合等方面的要求，可以极大提高基因修饰的效率及其应用范围。但哺乳动物中除配子外，并不存在天然单倍体细胞。
之前，国内外研究人员一直未获得通过单倍体胚胎干细胞产生的健康成活的基因修饰动物。
中科院动物所经过几年的实验摸索，终于构建了孤雄发育的单倍体胚胎并建立了孤雄单倍体胚胎干细胞系（ahES cells），同时发现其具有替代精子与卵母细胞“受精”并产生健康可育个体的能力。对单倍体胚胎干细胞进行基因修饰可以直接遗传给后代，与传统的基因工程相比，极大地提高了基因修饰的效率及其应用范围。
该研究为快速获得可遗传修饰标记的转基因动物提供了新的方法，为基因功能研究提供了重要平台，为动物疾病模型的制备、疾病发生机制的研究提供了新的途径，也为多能性调控、基因印记等基础科学问题提供了研究模型。
这项研究工作分别于2012年发表于《自然》，于2014年发表于《细胞—干细胞》，相关成果入选“2012年度中国十大科学进展”。
转化应用
在生物医学研究中，研究者通常采取基因敲除的手段来探究动物特定基因与疾病的关系。虽然小鼠和大鼠都是最常用的模式动物，但大鼠的基因敲除技术较为滞后。
与小鼠相比，大鼠在生理上与人更加接近，而且体形较大，在生物医学实验中更容易操作。
但是由于大鼠基因操作技术较为滞后，基因修饰大鼠在生物医学等研究中的应用远远落后于基因修饰小鼠。
不仅如此，在实验中，敲除一个基因很容易实现，但动物的某个性状往往是由几个基因同时控制，因此多基因同步敲除技术显得尤为重要。
中科院动物所利用CRISPR-Cas系统诱导大鼠的Tet1/Tet2/Tet3基因敲除，实现了效率高达100%的双等位基纯合突变的单基因敲除，和接近60%高效率的三基因同时敲除大鼠，并且证明CRISPR-Cas系统引入的基因修饰可以通过生殖细胞传递到下一代。
基于CRISPR/Cas技术的高效基因修饰，首次利用直接原核注射CRISPR/Cas一步直接产生vWF基因敲除猪模型，建立了p53双等位基因突变猴等动物模型，为研究人类重大疾病的发生机制和药物筛选提供了重要模型。
同时，中科院动物所承担了北京干细胞库的建设任务。经过几年的努力，干细胞库已经建设完毕，并符合GMP标准。
目前干细胞库资源包括人胚胎干细胞和小鼠胚胎干细胞在内的多种细胞系资源，并获得了我国首批通过国家认证的、无异源成分的人类临床级胚胎干细胞系与成体干细胞系，具有重要的基础研究与临床应用价值。
目前，已经建立了临床级别人胚胎干细胞定向诱导分化平台，可获得临床级细胞来源的神经细胞、心肌细胞、视网膜色素上皮细胞等多种类型的功能细胞。并利用临床级干细胞对灵长类帕金森疾病、不孕症、辐射导致肺纤维化等开展了临床研究。
“十二五”期间，研究团队及成果获得了中科院杰出科技成就奖、国家自然科学二等奖等多个奖项。■