自癌症疫苗研发之始，无数的幸运儿成功地经受住了早期的考验，却都摔倒在Ⅲ期临床试验之上。是我们对癌症机理的理解不足，是对于晚期癌症病人的临床试验设计太薄弱，还是对癌症疫苗的评估太粗糙？

 

当然，也有一些研究人员和分析人士对癌症疫苗充满了信心，只要科学家们再坚持一下，再深入一点，癌症疫苗百花齐放的时代就会到来。

 

 

癌症疫苗，是通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。早在19世纪末，纽约的内科医生William Coley发现一名肉瘤患者，在一次伤口感染细菌后，他多处扩散的病灶居然开始消退。这是人们第一次发现针对肿瘤细胞的免疫反击。限于当时有限的医学知识，Coley对这一有趣现象的探索失败了。但是，直到今天，依然可以发现类似的免疫系统刺激用于癌症治疗。

 

现在最流行的癌症疫苗方案都需要先发现和确认肿瘤细胞相关抗原。这些抗原，现在有数百种之多。正在进行中的临床试验中，差不多一半要涉及到一种或多种抗原。可惜，这些抗原只能激发起微弱的免疫系统反应。如果要产生大量针对肿瘤细胞相关抗原的T细胞，不仅仅需要合适的抗原，还需要多种刺激信号的配合；没有这些信号，就会发生T细胞的失活和外周耐受的现象。于是，新的抗原试验，都采用了各种免疫刺激分子，以加大免疫系统的反馈。

 

通过细胞介导引入抗原是一种很好的方法。它利用的是抗原呈递细胞，主要是树突细胞。目的抗原先导入这些细胞，然后把含有抗原的树突细胞导入癌症病人体内。随着更多更好的抗原呈递细胞被科学家发现，而且通过细胞因子（如GM-CSF）来激活这些细胞，优化抗体表达的机理也越来越清楚。借助细胞介导，美国Dendreon公司的前列腺癌疫苗provenges有望成为第一个获得FDA（美国食品和药物管理局）许可的癌症疫苗。他们在2008年10月公布的Ⅲ期临床数据中称，该疫苗可降低20%的死亡风险。

 

也就是在五年前，又发现了一个新的问题——在肿瘤微环境中存在着活跃的免疫抑制。肿瘤细胞一直以来都被怀疑会通过不表达表面抗原等方式来逃避免疫检测。事实上，“逃避”并不是肿瘤细胞所拥有的全部能力，它还能刺激调节T细胞或者“雇佣”来自骨髓的抑制性细胞，诱导产生免疫抑制。于是，事情变得更加麻烦，不得不想办法去中和这种免疫抑制，让疫苗真正的发挥作用。

 

 

有些肿瘤会表达病毒抗原，比如宫颈癌和某些黑色素瘤，免疫疗法可以采用经典的，类似对付天花、骨髓灰质炎（小儿麻痹症）一样的预防性疫苗。在这种情况下，癌细胞会过度表达一种特定的内源性表面抗体，从而引发被动免疫，在一定程度上控制肿瘤。主动免疫，走的是另外一条道路。肿瘤组织上的抗原，可能是专一性的，也可能是非专一性的。免疫系统受到一个或者多个这样的抗原刺激，会产生响应，这就是主动免疫。

 

通过两种方式可以实现积极免疫——多肽/蛋白质疫苗和细胞疫苗。多肽/蛋白质疫苗又能分为两种：第一种利用在某种或者某类肿瘤中普遍存在的多肽/蛋白质抗体，这些蛋白质可以直接注射或者通过一些微生物媒介导入病灶引发免疫反应；第二种是从病人体内分离出抗原，然后将改装后可以促发免疫系统的抗原重新导回病人体内。

 

细胞疫苗分为外源性和内源性。外源性细胞疫苗，又叫“成品”疫苗，来自采集到的肿瘤样品，它们往往含有可能的肿瘤抗原；内源性细胞疫苗，来自病人自身的肿瘤组织，经过体外改装后导回病人体内。

 

和细胞疫苗相比，多肽/蛋白质疫苗和已有的为传染性疾病设计的疫苗更加类似。这一点是一个很大的优势，这类疫苗体系已经在临床上运用数十年。

 

癌症疫苗在所有商业研发的抗癌药物中只占很小的比例，大概只有20%。在现代的癌症疫苗开始研发的20多年间，没有一个得到FDA的认可，在全世界范围内，也只有5个疫苗得到了俄罗斯、加拿大、欧洲、韩国和巴西的批准。迄今，已有超过7000人参加癌症免疫疗法的试验，但是所有的试验药剂，即使在早期试验中表现喜人，但都止步在Ⅲ期临床试验。

 

 

目前使用的抗原大多是相关性抗原，它们在肿瘤组织上强烈表达的在正常组织上也有表达，免疫系统对这些抗原已经“习以为常”。运气好的，可以找到一两个突变的肿瘤特异性抗原，但是这些抗原常常只对小于5%的某类肿瘤有效，而且效果难定，这让癌症科研人员十分苦恼。

 

不仅如此，每种癌都有自己的特性，这也给研究人员带来很大的麻烦。理论上，所有的癌症都是可以进行免疫治疗的，但是，目前只有少数几种如黑色素瘤受到了科学家的关注，它是最早被发现有特异性抗原的。后来发现这种抗原并不是特异性的，使用多肽/蛋白质疫苗的试验都失败了。

 

晚期癌症患者是疫苗研发商业公司比较喜欢的试验对象，他们可以很快得到疗效数据。但是，数十年的癌症疫苗临床数据告诉我们，免疫疗法的效果，大多体现在早期癌症患者，或者低度恶性癌症患者，通过手术或者化疗已经有效地把病灶减低到显微水平上。

 

有大概超过50%的癌症患者，病情可以减轻到微小残留病，这或许是癌症疫苗最能发挥作用的阶段。但是评估癌症疫苗对最小残留肿瘤的效果却是另一个难题。

 

科学家给病人带来一次又一次的希望，也给药品的试验设计和监管人员带来了一场又一场的噩梦。如何检测和评估他们的疗效，让他们绞尽脑汁。一个抗原，可能是特异性的，也可能只是强相关性的；特异性抗原，可能是普遍专一性的，也可能只是某个病人特有的。更复杂的，已有的30多种积极癌症免疫疫苗分别采用了不同的生产方法，不同的检测方法。试验设计更是错综复杂，各自的病人对象有早期也有晚期，试验的设计终止时间也有前有后，根据不同的诊断又有不同的采样时间，结果自然很难评估。

 

 

癌症疫苗，依然还是个“免疫圈里不成熟的孩子”。化疗和免疫疗法是否是兼容的？单一疫苗时代终结后多抗原联合疗法能否有效？内源性疫苗是否是块有效的敲门砖？外源性疫苗在免疫疗法里面能否占有一席之地？……

 

以上疑问都在等待时间来告诉我们答案。

 

参考文献： 

Nature Biotechnology, 2009, 27, 129-139

 

《科学新闻》 (科学新闻09年第5期 进展)