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邹承鲁:科学研究五十年的点滴体会

已有 7918 次阅读 2007-8-29 14:43 |个人分类:科学研究|系统分类:科研笔记

       来源:《科技日报》2002-08/07,2002-08/13

       我一生做学问所遵循的基本原则可以归纳为:努力追求科学真理,避免追求新闻价值,跟踪最新发展前沿,不断提高水平,勤奋工作,永不自满。

      关于选题原则

  我自从1949年读研究生时在英国《自然》上发表第一篇论文,在导师指导下进行选题开始,迄今已有半个世纪。在半个世纪的研究工作中,共在国内科学刊物上发表学术论文200余篇,对如何选择研究课题积累了一些经验。

  我认为,提出一个好的新研究课题,必需遵循以下三个原则:

  1.重要性

  科学研究贵在创新,一篇在严肃的科学期刊上发表的研究论文,必须在某些方面有所创新,否则就没有发表的价值。但是所有的科学研究又都是建立在前人工作的基础之上的。因此在论文中必需充分回顾与本人结果直接有关的前人工作,然后再恰如其分地介绍自己工作中的创新之处,这就是一篇研究论文引言中的主要内容。

  所谓创新,当然首先是指具体问题在过去文献中没有报道过。在开始工作前,先进行计算机检索以避免与文献重复是绝对必要的。对用一种材料已经研究过的问题,换一种材料进行类似的模仿性的研究虽然是允许的,在进入一个新的领域时,有时甚至是必要的学习阶段,但决不能说是高水平的研究。

  某些所谓填补空白的研究,往往是这类换一种材料进行的模仿性研究。国际上一些高水平的学术刊物公开宣称不接受发表此类论文,高层次的创新是指学术思想上的创新。但是创新性又不是对科学问题重要性的全部考虑。重要性首先是课题完成后对学科领域今后发展可能产生的影响,影响的面越大重要性越大。一个新思想的建立有时能开辟一个全新的研究系列甚至全新的研究领域。此类课题通常称之为所谓开创性研究。 D NA双螺旋结构的确立开创了分子生物学新学科,从而改变了整个生物学的面貌,无疑是本世纪最重要的工作之一。

  2.可能性在确定了一个设想的重要性之后,还要着重考虑设想是否与现有的知识相矛盾。

  要全面掌握文献中所有有关报道,严肃对待文献中正反两方面的报道。首先不能对文献报道不加分析盲目轻信。文献中出现的错误结果,有时是实验结果错误,有时是从正确的实验结果得出错误的结论,通常不会发生实验结果错误。但文献中有时会出现设计实验条件时考虑不周,对照实验不够,因而得到错误的结果。更为常见的是实验结果虽然正确,但对各种可能的不同解决考虑不周,从而得出错误结论的情况。但是,更不能对文献中已经牢固建立的结论掉以轻心。文献中业已稳妥建立的结论,是经过前人大量工作的,发生错误的可能性极小,提出不同看法要经过认真的、仔细的考虑,找出前人可能发生错误的原因,然后提出自己的想法。推翻已经得到广泛承认的结论更要付出大量艰苦的努力,绝不是轻而易举的。

  在考虑可能性的时候,还应该想到,一个新设想既可能正确也可能错误,一个新的实验设计既可能得到正的结果,也可能得到负的结果。虽然有些课题,无论正负结果都有意义,但是在多数情况下,往往只有一种结果才是重要的,而另一种结果甚至没有发表的价值。对于此类课题,在结合其重要性和现实性予以综合考虑时,还要着重考虑获得有意义结果的可能性。

  3.现实性

  有了一个新设想,并以现有知识看来实现新设想是重要的和可能的,还不足以开始进行研究,还不能说是已经提出了一个好的研究课题。例如治疗癌症,无疑是一个重要课题,并且也是可能实现的,但还不能说是已经提出了一个好的研究课题,还必需有一个既是现实可行的,而又是可望成功的具体研究方案。没有一个现实可行的实施方案,任何设想都只是空想。所谓现实可行的实施方案,是指所包含的全部实验方法都是已知方法,或者经过努力都可以做到的方法,并且按方案进行,一般来说是可望成功的。

  从结晶牛胰岛素的人工全合成谈选题:

  结晶牛胰岛素的人工全合成是我国科学史上的一项重大成就,我参加了课题的提出和部分研究工作。经过详细的文献调查,蛋白质的人工合成不仅没有人尝试过,甚至还没有人提出过。在那时,胰岛素一级序列的测定刚由英国的桑杰完成不久,为此他获得了诺贝尔奖。现在多肽合成已经可以用仪器自动进行,但是40年前,蛋白质的合成,哪怕是像胰岛素这样一个仅含51个氨基酸残基的小蛋白,也是件令人生畏的事。但无论如何,从实验上人工合成一个蛋白质,虽然任务艰巨,已经是可能做到的了。因此在我们开始工作不久,我们就得知德国和美国的两个研究组,也已开始进行类似的工作。

  胰岛素是由两条肽链, A和 B链组成的。 A和 B链分别含有21和30个氨基酸残基。链间由两对二硫键联结,除链间二硫键外,在 A链上还有一对链内二硫键。因此,在工作初期,曾考虑了三种合成方案以供选择。其中从合成角度看,最为简便易行的方案是分别合成 A链和 B链,然后通过巯基的氧化使两条链正确组合。但是还原和分离后的 A链和 B链是否能通过巯基的氧化生成正确的二硫键,能否重新组合形成天然的胰岛素分子还不知道,这一问题是人工全合成胰岛素成功的关键。

  我们开始查阅文献时发现,我们的前景并不乐观,国外许多人都曾尝试过把胰岛素分子中的二硫键还原,然后重新氧化组合,以期获得一定产率的天然胰岛素,而这些探索都无一例外地失败了。甚至有人报道对于部分还原的胰岛素而言,氧化会导致活力的进一步降低。当时除了像催产素这样只含有一对二硫键的小肽以外,还没有一个含多对二硫键的蛋白质能在还原后通过氧化而成功地再生。等到使安芬森获得诺贝尔奖的工作发表时,即氧化被还原的核糖核酸酶能得到活力恢复,我们也早已由还原的胰岛素 A和 B链重新氧化而获得可观的活力恢复了……

  后来,我们得到的重组产率远比《自然》上迪克逊等的产率为高。我们正是吸取了前人把不稳定的巯基转化为稳定的硫磺酸基再分离肽链的成功经验,充分分析了前人使用强烈氧化条件的失败教训,设计了较温和的低温和较强碱性的氧化条件,而以较高产率取得从胰岛素 A及 B链重组生成胰岛素的成功,从而对胰岛素合成路线的决定作出了贡献。

  关于研究课题的来源

  由于科学发展很快,研究工作又需要经常接触新事物。再好的基础,也是不够用的。所需要的知识,首先要养成不是去问老师,而是自己去查阅参考书或文献的自学习惯,前面已经谈到及时追踪科学发展的重要性。对于书本知识,我认为首先要有打破沙锅纹(问)到底的习惯。对任何规律性知识都要问一个为什么。不仅要知其然,更重要的是要知其所以然。

  基础研究课题通常的来源有三种情况。一是自己工作的延伸。

  基础研究工作很少有全部完成的时候,经常是在完成了已经提出问题的同时又出现了新的问题,工作的延伸包括工作中出现的,值得进一步深入研究的问题,和与原来工作有关的新问题。许多问题出于自己工作的延伸和对已取得成果的进一步深入。

  我们在完成胰岛素 A、 B链重组形成天然胰岛素分子的研究中,虽然解决了从胰岛素 A、 B链重组形成天然胰岛素分子的问题,但是由于从还原性胰岛素 A、 B链中的巯基重氧化组成各种二硫键连接的分子可以有为数极大的可能性,如果依靠随机组合,天然胰岛素的产率应该极低。因此,天然胰岛素的形成必然有其内在的原因。探讨这一原因就成为我在80年代回到胰岛素工作时的研究课题。我们接着采用了酶促氧化的研究,用蛋白质二硫键异构酶催化完成了在生理的中性条件下从胰岛素 A、 B链重组形成天然胰岛素的研究。这项工作开辟了酶与分子伴侣关系的新课题,最后获得了国家自然科学二等奖。

  二是对当前科学发展重大问题提出自己的看法及具体问题的解决方案,或发现前人理论和具体结果上的不足之处,或尚未解决的重要问题、甚至错误,需要予以澄清。

  三是别人指出自己工作的不足之处,需要进一步研究解决。

  酶活性部位柔性的设想提出后,引起国际上相当注意,但也不是没有不同意见。虽然我们在肌酸激酶的研究中已经排除了低变性剂浓度下活性丧失是变性剂抑制的可能性,但折叠领域内国际上知名的科学家 T.Creighton仍然在一篇综述论文中,针对我们关于核糖核酸酶的结果,提出低胍浓度下活性丧失是胍抑制引起,而不是如我们所述由于酶活性部位构象变化所引起。由于 T.Creighton在这一领域的声望,他的批评自然极有分量也必须予以回答。我们因此进行了物理因素变性,活性部位构象变化的直接探测,以及蛋白水解酶部分水解等一系列方法予以检查。物理因素变性排除了变性剂作为化学抑制剂的可能性,活性部位构象变化的直接探测的结果都支持酶活性部位柔性的结构,我们的一系列论文发表后, T.Creighton再也没有提出反对意见。此项工作获1999年国家自然科学二等奖。

  无论题从何而来,都必须紧密追踪当前有关科学领域发展的动向。从研究生时代开始,在导师教导下,以周围同学为榜样,我就养成了每周必定去图书馆浏览最新期刊的习惯,几十年如一日,雷打不动。如果确实有事,下周必定补上。我当时有一个小记录册,登录所有对本专业重要的刊物,每期读过后,一定做记录,决不遗漏一期,直至今日。现在可以在网上阅读所有重要刊物的目录和摘要,这就更容易做到了。掌握文献、对文献进行综合,以批判的眼光评价文献,并从中提取出有用的和正确的信息以指导今后的研究,是一个能独立工作的科学工作者必备的能力。

  阅读文献以追踪当前发展动态时,务须切记发挥自己判断力,不可盲从,即使是知名科学家和教科书有时也会有错误。古人说得好:“尽信书不如无书”。

  在追踪当前发展的重要方向时切记,你看到的问题别人也同样会看到,越是重要的问题竞争必然越是剧烈,在研究条件不如人时,如果没有创新的研究思想,独到的研究方案是不可能超越他人得到成功的。虽然国际上也有对于某些重要课题一哄而起的情况,但在我国似乎特别严重。缺乏自己的创新思想而片面一哄而起追求热点,是一条必然失败的路线,最多只能是为别人成果锦上添花,或做一些小修小补的工作而已。关键在于自己的创新思想。创新思想来自何处,虽然灵机一动产生了重要的创新思想,在科学史上确实有所记载,但这毕竟是比较罕见的,而更为常见的是天才出于勤奋,创新出于积累,积累可以是个人积累,也可以是本人所在单位的长期积累。这就是前面提到的旺火炉原理,也是诺贝尔奖经常出在少数几个单位的原因。只有勤奋努力才能不断有优秀工作的积累,才可能在工作中逐渐产生真正创新的,别人无法剽窃的创新思想,才有可能在重大问题上取得突破。而在一个炉火熊熊的旺火炉中,不断会有优秀工作的积累,优秀人才的产生,并且创新思想和人才的不断相互作用,相互启发,相互激励,就会不断创造出新的突破性成果。(



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